JunJun先生の第35回　Jun環器講座

　　心臓の貼り薬　　　－狭心症に対する貼り薬－　

船戸クリニック 循環器内科　中川 順市

　先回まで、日本を中心とした貼り薬全般の歴史とその変遷について書いてきました。

　今回からいよいよ心臓の貼り薬について書いていきます。

　現在、心臓の貼り薬として、日本でよく使われるものには2種類があり、一つは①狭心症治療薬、もう一つは②高血圧治療薬として存在します。今回は①について書きますね。

　狭心症という病気は、心臓自身を栄養している冠動脈という血管の血流が悪くなることで、心臓の筋肉が筋肉痛を起している状態となり、胸の痛みが生じるわけですが、これに対して使用する貼り薬は…、いくら胸（心臓）が痛いからといって、打撲などの痛みに対する湿布（局所作用型貼付薬：前回参照）のように、直接的に鎮痛成分を心臓の筋肉にまで染み込ませて鎮痛効果を得るために貼るわけではありません。この①狭心症治療薬の貼り薬には心臓の冠動脈を広げて血流を良くする成分の薬物が塗ってあり、それを皮膚に貼ることにより、皮膚を１つの投与経路としてみなし、血管やリンパに届くよう成分を浸透させて、一旦、全身を循環する血流に乗せ、心臓に届かせ、作用させるのです（全身作用型貼付薬 （TTS薬：前回参照）。さてその成分にも歴史があります。
　
　狭心症の発作時に、舌の下に入れて溶かして用いるニトログリセリンという薬（舌下錠）があります。映画やドラマ、漫画などでは、しばしば、“心臓に持病のある主人公が急に胸を押さえてうずくまるも、胸にぶら下げていたピルケースから錠剤を取り出して口に含んで発作を鎮め、急場をしのぐ”といったシーンに登場するので、ご存知の方も多いかもしれませんね（劇中ではよく“ニトロ”と呼ばれています）。

　ただし、ニトログリセリンといえば、薬としてよりはダイナマイトの原料として良く知られています。そこでよく誤解のあるのが、狭心症の発作時のためにニトログリセリンを処方された患者さんが、“爆薬のニトロで爆発させて動かさねばならないほど私の心臓は悪い”と思いこんでいることがあることです（違いますよ～）。映画やドラマ、漫画でもそういうセリフを見たことがあるのでその影響もあるかもしれませんね。

　興味深いエピソードがあります。昔、あるニトログリセリンを扱う工場において、なぜだかわからないけれども、休日明けで出勤した作業員の中に頭痛や眩暈を訴える者が多く出ました。その一方で、狭心症の持病をもつ作業員においては、勤務中は発作が全く出ないのに、家に帰ると発作が出るという現象がみられていたのです。単純に考えると、前者においては、危険物を扱う職場なのでストレスも多く、休日明けは体調が悪くなるのも無理からぬことのように思われます。しかしながら、後者においては、本来ストレスが悪影響をおよぼす病気である狭心症の作業員が、ともすればストレスで胸痛発作が頻発しそうな条件の職場では発作が全くおきず、本来安堵できるはずの家に帰ると、かえって発作が出るという、逆転現象がおきていたのです。

　この現象に興味を持った米国の医師へリングが、1853年、研究によりニトログリセリンに強力な血管拡張作用（血管を広げる作用）があることを発見しました。
つまり、上記のエピソードにおいて、ニトログリセリンによって“頭の血管が広がり易い作業員”は、広がった血管が周囲の神経を圧迫して頭痛が生じ（偏頭痛と同じ原理）、“狭心症の持病を持った作業員”は、血流が悪くなって痛みを起していた心臓の冠動脈が広がることで血流が改善し、胸が楽になっていたのです。

　このような理屈が解ったのですから、その後すぐに薬になり、世に広まると思いきや…ことのほか時間がかかりました。なぜなら、当初、試作された錠剤について、“よく効く”という研究者と“全く効かない”という研究者との間で、意見が全く別れてしまったからです。しかし、後に“全く効かない”という研究者の患者は、薬をゴクンと飲んでおり、“よく効く”という研究者の患者は口の中で舐めるように服用していたことがわかり、服用の仕方に違いがあったのです。このことから、さらに、ニトログリセリンは、そのまま完全に飲み込んですぐに消化管で吸収されると、全身の血流に乗る前に肝臓ですぐさま分解されてしまい効力を失ってしまうけれども、口の中で舐めると口腔の粘膜から吸収され、肝臓に行く前に血流に乗り、迅速かつ強力に心臓の冠動脈に作用し効果を発揮するということがわかり、このことは1879年にイギリスのウイリアムミューレルによって報告されました。

　このことにより、その後まもなく、ニトログリセリンは飲み薬ではなく、舌下錠として世に出ましたが、それでも舌下してから2~3分で効果が半分になり効力を失うため、胸痛発作を常に抑えておく“予防薬”としては使用できませんでした。しかし“強力だがすぐに体内で消えて効果が無くなる”という性質は、急場の発作止めとしては逆に功を奏すこととなり（副作用が遷延せず、発作の度に使用できる）、現在でも第一線で活躍する頓服薬です。

　ただし、その後も、このニトログリセリンを、発作が起きてからではなく、なんとか発作が起こる前の“予防薬”にすることが考えられていったことは容易に推測できます。

　ここは、私の考えも入りますが、おそらく、上記の工場のエピソードや、“粘膜からの吸収なら短時間ではあるが効く”という結果から、“粘膜から吸収されるなら皮膚からも吸収され効果を発揮するのではないか”、そしてさらに“皮膚からの吸収なら粘膜よりも緩徐であり、肝臓での分解をさらに遅らせてゆっくり効かせることができるのではないか”という発想のもと、1981年、米国で、世界初のニトログリセリンの貼付薬が承認されました。

　この頃、日本では、ほぼ、時を同じくして、ある製薬会社が、ニトログリセリンと化学構造の似ている硝酸イソソルビドを用いた狭心症予防薬、しかも飲み薬の開発に成功し、既に製造に入っていました。硝酸イソソルビドはニトログリセリンと比べ、直接飲んだ場合、わずかではあるものの肝臓での分解をうけにくかったので、それにさらに有効成分を包む材料に工夫を加えることにより、何とか徐方化（ゆっくり、予防的に効くようにする）に成功していたのです。その様な中、その工場でも工員から“目や鼻がスースーする”とか“頭痛がする”という訴えが聞かれるようになり、この会社関連の研究で、硝酸イソソルビドが皮膚からも吸収されることが明らかにされました。

　そこで、この会社では、飲み薬の製造販売がはじまったばかりであったにもかかわらず、“錠剤が飲めない人や、飲んだかどうかわからなくなってしまう認知症などの人の為にこの性質を活かした製品ができないだろうか”という発想のもと、硝酸イソソルビドの貼り薬の開発がはじまったのです。当時、先に米国で承認されていた貼付薬は、ニトログリセリンの軟膏タイプで、紙におおよそ決められた長さに絞り出して、二つ折り等して紙全体に軟膏を広げてから貼りつけるという使い方をしており、ベタベタして体内に吸収される量も不安定で扱いにくいものでした。そこで、この会社では先行で発売されていたホルモン薬のテープ剤に着目し、テープ剤形の貼付薬にすることを考えたのです。しかし開発は難渋しました。なぜなら硝酸イソソルビドは、揮発性に富む性質があり、一定の含有量を保ちながら安定して24時間皮膚から吸収させるにはテープ基材そのものにこそ高度な性能が要求されたのです。そこで、この会社は異業種である某フィルム開発会社に話を持ち込み、共同開発に入りました。そして、まるで“下町ロケット”を地で行くような企業間協力で1984年にとうとう日本初の狭心症発作予防貼付薬の製品化に成功したのです。

　ニトログリセリンは、1846年、イタリア人研究者アスカニオ・ソブレロによって従来の火薬以上に爆発性のある不安定な物質として発見されました。そして、かのアルフレッド・ノーベルが、そのニトログリセリンを珪藻土と混ぜることによって安定化させ1863年に特許を取得、ダイナマイトとして世に送り出し、巨万の富を得たのは有名な話ですね。

　しかし、彼は自分の発明したダイナマイトが、戦争などに使われ、多くの人命が失われたことを嘆き、また、自分が死の商人扱いされたことにもショックを受けました。

　そして、晩年、彼自身が狭心症を患うことになったのですが、その治療薬としてニトログリセリンが処方されたのです。なんという因果でしょう。しかし彼は、その使用を拒んだという逸話があります。この話が事実なら、きっと、彼は、「自分はニトログリセリンが原料であるダイナマイトで沢山の人命を奪って富を得ておきながら、この上、さらに自分だけその恩恵によって生きながらえることはできない」と思ったのかもしれません。

　そして、1896年、彼は63歳でこの世を去ります。そして彼の遺言により、彼の遺産によって、平和に貢献した研究者に与えるノーベル賞が作られたことは有名ですね。

　しかし、私が想像するに、彼は、自分の晩年にニトログリセリンが薬として用いられ、多くの人命が救われるようになったことを大変喜んだのではないでしょうか。

　そして闘病生活において、自らはその服用を拒否したものの、きっと、人を生かす薬としてのニトログリセリンのさらなる発展を、祈っていたに違いないと私は感じるのです。

　1970年代後半～1980年代初めの研究において、ニトログリセリンが、その分解産物である一酸化窒素（NO）により血管を拡張させていることが解りました。そして、ノーベルの死後、100年以上たった1998年、その詳細な薬理作用を解明した、米国の研究者、ムラド、イグナロ、ファーチゴットの３博士にノーベル医学生理学賞が授与されました。

　それまでも数々の学者が各分野でノーベル賞を受賞してきましたが、私は、ノーベル自身はきっと、この研究にこそ、一番の賞を与えたかったのではないかとさえと思うのです。

　ただ、さすがの彼も、自分の人生を翻弄したニトログリセリンが、まさか貼り薬にまで変化して、人々の心臓を癒し続けているとは思ってもみなかったかもしれませんね。